MicMode-I2T

Dr. Haralampos Hatzikirou - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH, Braunschweig

Das Vorhaben umfasst Teilprojekt 1 des Verbundes MicMode-I2T. Das Gesamtziel des Verbundes ist es, eine modulare und flexible Bildanalyseplattform zu erstellen, die relevante bildbasierte Information aus diagnostischen Biopsien und normalem menschlichen Gewebe extrahiert und für mathematische Modelle mit der übergeordneten Thematik immunologischer Prozesse verfügbar macht. Das Projekt hat die Aufgabe, bildbasierte Daten in vereinfachende mathematische Modelle zu integrieren. Es wird damit ein zentraler Teil von MicMode-I2T sein. Es geht darum zu zeigen, dass Biopsie-basierte mikroskopische Bildinformationen in krankheitsübergreifenden Ansätzen helfen können, relevante Aspekte der Interaktion zwischen Immun- und Zielzelle in agentenbasierten mathematischen Modellen abzubilden. Im Vorhaben wird die Interaktion zwischen Immunzellen und ihren Zielstrukturen in vereinfachten mathematischen Modellen dargestellt, die immunologisch relevante räumliche und zeitliche Prozesse bei Polyomavirus-Infektion nach Nierentransplantation und Immunantworten auf Magenkrebszellen exemplarisch repräsentieren. In beiden Anwendungsfällen werden bildbasierte Daten aus Gewebe- und Tumorbiopsien in agentenbasierte Modelle integriert. Im Bereich der Nierentransplantation wird die Interaktion zwischen BKV– infizierten tubulären Zellen (Zielstruktur) und den infiltrierenden Immunzellen im Mittelpunkt stehen. Als potentielle Perturbation des Modellsystems wird die Dynamik der üblichen Immunsuppression nach Transplantation als veränderbarer Aspekt mit direktem Einfluss auf diese Interaktionsmuster berücksichtigt. Für Magenkarzinome wird der Fokus die Interaktion zwischen HER-2- oder EGFR-exprimierenden Krebszellen und TILs sein.

Prof. Dr. Friedrich Feuerhake - Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie

Das Vorhaben umfasst Teilprojekt 2 des Verbundes MicMode-I2T. Das Ziel des Verbundes ist eine modulare und flexible Bildanalyseplattform, die relevante bildbasierte Information aus diagnostischen Biopsien und Gewebeschnitten von normalem menschlichen Gewebe extrahiert und für mathematische Modelle verfügbar macht. Bildbasierte Daten werden aus digitalen mikroskopischen "Whole Slide Images" (WSI) extrahiert, um Rahmenbedingungen für mathematische Modelle für die Simulation von Interaktionen zwischen Immun- und Targetzellen zu definieren. Bildbasierte Informationen sollen außerdem zu einer schrittweisen Verfeinerung und zur Parametrisierung von Modellen beitragen. Die geplanten Arbeiten werden auf einen erfolgreich etablierten modularen Bildanalyse-Workflow für Brustgewebe aufbauen, und diesen um Anwendungen in Nierengewebe erweitern, mit Fokus auf Virus (BKV)-infizierte transplantierte Nieren in Kollaboration mit dem eKid-Konsortium. Für Anwendungen in Magenkarzinomen wird die SYSIMIT-Arbeitsgruppe mit dem SYS-Stomach Konsortium bei der Entwicklung von Multiplex-Immunhistochemie zum Nachweis von Immunzellen im Gewebekontext zusammenarbeiten, und gemeinsam Ansätze zu Bildanalyse entwickeln. Ein zunehmend spürbarer Engpass bei der Entwicklung von Bildanalysealgorithmen mit maschinellem Lernen ist die Verfügbarkeit von annotierten Bildern, die zum Training des Systems und für die nachfolgende Validierung und Qualitätskontrolle automatisierter Analysen unverzichtbar sind. Die SYSIMIT -Gruppe wird hierzu eine kürzlich gestartete Initiative für "crowd sourcing” weiterentwickeln und Studierende über freiwillige Teilnahme und über bezahlte Mitarbeit ("Studentische Hilfskräfte") in das Projekt einbinden. Ein Workshop, der die Projektpartner und interessierte Studierende und junge Wissenschaftler zusammenbringen wird, soll das Netzwerk und Synergien zwischen den e:Med Modulen stärken, und Offenheit für Applikationen über die bestehenden Projekte hinaus signalisieren.

Prof. Dr. Birgit Luber - Technische Universität München, Fakultät für Medizin

Das Vorhaben umfasst Teilprojekt 3 des Verbundes MicMode-I2T. Das Ziel des Verbundes ist die Entwicklung einer modularen und flexiblen Bildanalyseplattform, die relevante bildbasierte Information aus diagnostischen Biopsien und normalem menschlichen Gewebe extrahiert und für mathematische Modelle mit der übergeordneten Thematik immunologischer Prozesse verfügbar macht. Als Modellsysteme dienen die Reaktivierung von Viren (BKV) nach Nierentransplantation und die zelluläre entzündliche Antwort auf Magenkarzinome. Das Teilprojekt hat dabei die Aufgabe, den Einfluss von Immun- und Krebszellinteraktionen auf die Response und Resistenz gegenüber HER2/EGFR-basierten zielgerichteten Therapien beim Magenkarzinom zu untersuchen. Es wird zum Gesamtziel des Verbundes durch Multiplex-Immunfärbungen an Magenkarzinomgeweben und Generierung von digitalen Bilddaten für die Bildanalyse beitragen. Es untersucht die erworbene Immunantwort im Zusammenhang mit Response und Resistenz gegenüber HER2/EGFR-basierten zielgerichteten Therapien beim Magenkarzinom. Das Vorhaben konzentriert sich auf die Analyse der Interaktionen zwischen Komponenten der Tumorimmunität (zytotoxische T-Lymphozyten und regulatorische T-Zellen) und epithelialen Krebszellen, die HER2/EGFR-Positivität aufweisen. Für die Analyse der Interaktionen zwischen Immunzellen und epithelialen Krebszellen werden immunhistochemische Multiplex-Färbungen von Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Magenkarzinom-Gewebemikoarrays aus drei Patientenkohorten durchgeführt werden. Die Bilddaten werden TP2 für die Bildanalyse und TP1 für die mathematische Modellierung von Therapie Response/Resistenzfaktoren zur Verfügung gestellt.

Dr. Carsten Marr - Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institute of Computational Biology (ICB)

Das Vorhaben umfasst Teilprojekt 4 des Verbundes MicMode-I2T. Das Vorhaben trägt mit Methoden des maschinellen Lernens und Deep Learnings zur MicMode-I2T-Plattform bei und wird Segmentierung und Identifizierung relevanter Regionen in Histologie-Bildern von Biopsien implementieren. Methoden des maschinellen Lernens ermöglichen es, innerhalb von hochdimensionalen Bildern besonders relevante Regionen, wie Tumorgewebe, zu identifizieren. Durch detailgenaue Segmentierung werden einzelne Zellen und Zelltypen identifiziert und Informationen über Zelldichte und Zellumgebung für andere Subprojekte bereitgestellt. Dabei werden Modelle zwischen Bilddatentypen mittels Transfer Learning übertragen: Ein Modell, das auf einen bestimmten Datensatz für eine spezifische Aufgabe trainiert wurde, wird auf einen anderen Datensatz übertragen. Die Modelle erlauben durch die Segmentierung und Klassifikation relevanter Regionen den nachfolgenden mathematischen Modellen eine Analyse der Zell-Zell-Interaktionen in den betrachteten Geweben. Eine Besonderheit des Ansatzes ist es, Unsicherheiten der Klassifikation an die mathematischen Modelle weiter zu propagieren, indem zunächst Ensemble-Modelle und später Bayesianische Ansätze angewendet werden.

Dr. Dieter Maier - BIOMAX Informatics AG, Planegg

Das Vorhaben umfasst Teilprojekt 5 (TP5) des Verbundes MicMode-I2T. In TP5 wird ein semantisches Prozessmodell der Interaktion von Immun- und Zielzellen erstellt, die für alle drei Untersuchungsbereiche des Gesamtprojektes grundlegend sind. Spezfisch wird das Prozessmodell die Interaktion von BKV-infizierten Zellen mit CD4+- und/ CD8+-Lymphoczyten (eKid) und CD3-/Perforin+ NK – Zellen sowie CD3+/Perforin+ T-Zellen mit HER2-positiven Tumorzellen (SYS-Stomach) umfassen.

Prof. Dr. Nina Babel - Ruhr-Universität Bochum, Marien Hospital Herne, Medizinische Klinik I

Das Vorhaben umfasst Teilprojekt 6 des Verbundes MicMode-I2T. Das Ziel des Verbundes ist eine modulare und flexible Bildanalyseplattform, die relevante bildbasierte Information aus diagnostischen Biopsien und Gewebeschnitten von normalem menschlichen Gewebe extrahiert und für mathematische Modelle verfügbar macht. Bildbasierte Daten werden aus digitalen mikroskopischen "Whole Slide Images" (WSI) extrahiert, um Rahmenbedingungen für mathematische Modelle für die Simulation von Immun- und Targetzellinteraktionen zu definieren und zu einer schrittweisen Verfeinerung und zur Parameterisierung beizutragen. Die geplanten Arbeiten werden auf kürzlich erfolgreich etablierten modularen Bildanalyse-Workflow Brustgewebe aufbauen, und auf Anwendungen in Nierengewebe erweitert werden, mit Fokus auf virus (BKV)-infizierte transplantierte Nieren in Kollaboration mit dem eKid consortium. Ein zunehmend wichtiger Engpass bei der Entwicklung von Bildanalysealgorithmen mit maschinellem Lernen/Deep Learning ist die Verfügbarkeit von annotierten Bildern zum Training, und als Standard für die Qualitätskontrolle automatisierter Analysetechnologien. Die SYSIMIT-Gruppe wird hierzu eine kürzlich gestartete Initiative für "crowd sourcing” weiterentwickeln. Ein gemeinsamer Workshop soll das Netzwerk und Synergien zwischen den e:Med Modulen stärken, und Offenheit für Applikationen über die bestehenden Projekte hinaus signalisieren.

Alfonso, J. C. L., L. A. Papaxenopoulou, P. Mascheroni, M. Meyer-Hermann, and H. Hatzikirou (2020). "On the Immunological Consequences of Conventionally Fractionated Radiotherapy." ISCIENCE 23(3). doi.org/10.1016/j.isci.2020.100897.

Barua, A., S. Syga, P. Mascheroni, N. Kavallaris, M. Meyer-Hermann, A. Deutsch, and H. Hatzikirou (2020). "Entropy-driven cell decision-making predicts ‘fluid-to-solid’ transition in multicellular systems." New J Phys 22(12): 123034. doi.org/10.1088/1367-2630/abcb2e.

Chlis, N.-K., A. Karlas, N.-A. Fasoula, M. Kallmayer, H.-H. Eckstein, F. J. Theis, V. Ntziachristos, and C. Marr (2020). "A sparse deep learning approach for automatic segmentation of human vasculature in multispectral optoacoustic tomography." Photoacoustics 20: 100203. doi.org/10.1016/j.pacs.2020.100203.

Graeser, M., F. Feuerhake, O. Gluz, V. Volk, M. Hauptmann, K. Jozwiak, M. Christgen, S. Kuemmel, E.-M. Grischke, H. Forstbauer, M. Braun, M. Warm, J. Hackmann, C. Uleer, B. Aktas, C. Schumacher, C. Kolberg-Liedtke, R. Kates, R. Wuerstlein, U. Nitz, H. H. Kreipe, and N. Harbeck (2021). "Immune cell composition and functional marker dynamics from multiplexed immunohistochemistry to predict response to neoadjuvant chemotherapy in the WSG-ADAPT-TN trial." Journal for ImmunoTherapy of Cancer 9(5): e002198. jitc.bmj.com/content/jitc/9/5/e002198.full.pdf.

Lupperger, V., C. Marr, and P. Chapouton (2020). "Reoccurring neural stem cell divisions in the adult zebrafish telencephalon are sufficient for the emergence of aggregated spatiotemporal patterns." PLoS Biol 18(12): e3000708. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000708.

Mascheroni, P., J. C. Lopez Alfonso, M. Kalli, T. Stylianopoulos, M. Meyer-Hermann, and H. Hatzikirou (2019). "On the Impact of Chemo-Mechanically Induced Phenotypic Transitions in Gliomas." Cancers (Basel) 11(5). www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31137643.

Mascheroni, P., M. Meyer-Hermann, and H. Hatzikirou (2020). "Investigating the Physical Effects in Bacterial Therapies for Avascular Tumors." FRONTIERS IN MICROBIOLOGY 11(1083). doi.org/10.3389/fmicb.2020.01083.

Rizzuti, I. F., P. Mascheroni, S. Arcucci, Z. Ben-Mériem, A. Prunet, C. Barentin, C. Rivière, H. Delanoë-Ayari, H. Hatzikirou, J. Guillermet-Guibert, and M. Delarue (2020). "Mechanical Control of Cell Proliferation Increases Resistance to Chemotherapeutic Agents." Phys Rev Lett 125(12): 128103. doi.org/10.1103/PhysRevLett.125.128103.

Setten, E., A. Castagna, J. M. Nava-Sedeño, J. Weber, R. Carriero, A. Reppas, V. Volk, J. Schmitz, W. Gwinner, H. Hatzikirou, F. Feuerhake, and M. Locati (2022). "Understanding fibrosis pathogenesis via modeling macrophage-fibroblast interplay in immune-metabolic context." Nat Commun 13(6499): 1–22. doi.org/10.1038/s41467-022-34241-5.

Slabik, C., M. Kalbarczyk, S. Danisch, R. Zeidler, F. Klawonn, V. Volk, N. Krönke, F. Feuerhake, C. Ferreira de Figueiredo, R. Blasczyk, H. Olbrich, S. J. Theobald, A. Schneider, A. Ganser, C. von Kaisenberg, S. Lienenklaus, A. Bleich, W. Hammerschmidt, and R. Stripecke (2020). "CAR-T Cells Targeting Epstein-Barr Virus gp350 Validated in a Humanized Mouse Model of EBV Infection and Lymphoproliferative Disease." Mol Ther Oncolytics 18: 504–524. doi.org/10.1016/j.omto.2020.08.005.

Stervbo, U., M. Nienen, J. Hecht, R. Viebahn, K. Amann, T. H. Westhoff, and N. Babel (2020). "Differential Diagnosis of Interstitial Allograft Rejection and BKV Nephropathy by T-cell Receptor Sequencing." Transplantation 104(4): e107-e108. doi.org/10.1097/tp.0000000000003054.

Thieme, C. J., B. J. D. Weist, A. Mueskes, T. Roch, U. Stervbo, K. Rosiewicz, P. Wehler, M. Stein, P. Nickel, A. Kurtz, N. Lachmann, M. Choi, M. Schmueck-Henneresse, T. H. Westhoff, P. Reinke, and N. Babel (2019). "The TreaT-Assay: A Novel Urine-Derived Donor Kidney Cell-Based Assay for Prediction of Kidney Transplantation Outcome." Sci Rep 9(1): 1--12. www.nature.com/articles/s41598-019-55442-x.

Vasiljević, J., Z. Nisar, F. Feuerhake, C. Wemmert, and T. Lampert (2022). "CycleGAN for virtual stain transfer: Is seeing really believing?" Artif Intell Med: 102420. doi.org/10.1016/j.artmed.2022.102420.

Volk, V., S. J. Theobald, S. Danisch, S. Khailaie, M. Kalbarczyk, A. Schneider, J. Bialek-Waldmann, N. Krönke, Y. Deng, B. Eiz-Vesper, A. C. Dragon, C. von Kaisenberg, S. Lienenklaus, A. Bleich, J. Keck, M. Meyer-Hermann, F. Klawonn, W. Hammerschmidt, H.-J. Delecluse, C. Münz, F. Feuerhake, and R. Stripecke (2021). "PD-1 Blockade Aggravates Epstein–Barr Virus+ Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder in Humanized Mice Resulting in Central Nervous System Involvement and CD4+ T Cell Dysregulations." Front Oncol 10. doi.org/10.3389/fonc.2020.614876.

Waibel, D. J. E., S. S. Boushehri, and C. Marr (2021). "InstantDL: an easy-to-use deep learning pipeline for image segmentation and classification." BMC Bioinf. 22(1): 1–15. doi.org/10.1186/s12859-021-04037-3.