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Zusammenhang von TIL Repertoire und Behandlungserfolg in Melanompatienten

Noch vor wenigen Jahren lag das mediane Überleben von Melanompatienten in der Fernmetastasierung bei unter 1 Jahr. Tumoren können sich der Kontrolle durch das Immunsystem durch Stimulation von immuninhibitorischen Rezeptoren entziehen, den sogenannten Immun Checkpoints. Mit der Etablierung von Ipilimumab als dem ersten Immun-Checkpoint-Blocker wurde eine effektive Therapie gefunden, mit dem Potential für ein Langzeitansprechen. Ipilimumab ist ein Antikörper, der T-Zellen durch eine Blockierung des inhibitorischen Rezeptors CTLA-4 aktiviert. Neuere Immun-Checkpoint-Blocker wie die PD-1 Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab sind sogar noch effektiver, da sie zusätzlich die Tumor- Immun-Interaktion in PD-L1 positiven Tumoren beeinflussen.
TILs spielen bei dem therapeutischen Effekt der Immun-Checkpoint-Blocker eine entscheidende Rolle als Effektorzellen, können aber auch direkt in Form der TIL Therapie eingesetzt werden. Dabei werden TIL aus Patientenmaterial extrahiert, ex vivo expandiert und dann reinfundiert. Dies führte bei vorbehandelten Patienten in der Hälfte der Fälle zu einem Therapieansprechen, bei 20% sogar zu lang andauernden kompletten Remissionen – einem hervorragenden Ergebnis in diesem Stadium der Erkrankung.
Wir planen die TIL Infiltrate in Melanommetastasen vor und unter der Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern zu charakterisieren, um Marker für ein Therapieansprechen zu finden und Einblicke in die TIL-induzierte Melanomregression zu erhalten.

Melanommetastase vor (a) und unter (b) Therapie mit einem Immun Checkpoint Blocker: Deutlich erkennbar ist die massive Zunahme an Tumor infiltrierenden Lymphozyten bei einer Patientin, die auf diese Therapie hervorragend angesprochen hat

Spezifische Ziele dieses Teilprojektes sind:

1. Identifizierung von Biomarkern für Therapieansprechen in Melanompatienten durch immunhistochemische Analyse von TILs vor und während einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern

2. Erprobung des TZR-Repertoires der TIL und PBMC Kompartimente vor und unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern als Biomarker für Therapieansprechen

3. Etablierung der TIL Therapie in unserer Klinik durch Optimierung der TIL Isolation und Expansion und Vorbereitung einer klinischen Studie

Diese Untersuchungen sollen Biomarker für Therapieansprechen unter Immun-Checkpoint-Blockern identifizieren und könnten zudem entscheidend sein, um den Nutzen einer Kombination von TIL Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern einschätzen zu können – um eine entsprechende Phase 1 Studie zur Kombinationstherapie zu planen.

Keywords: Melanom, TIL, Immun Checkpoint Blocker, Ipilimumab, PD-1 Antikörper